Peptida Siklik: Terobosan dalam Penemuan Ubat dan Inovasi Terapi

Peptida kitaran muncul sebagai salah satu kelas agen terapeutik yang paling menjanjikan kerana kestabilan struktur yang luar biasa, kebolehtelapan sel yang dipertingkatkan, dan ketahanan yang kuat terhadap degradasi proteolitik. Sifat unik ini meletakkan mereka di barisan hadapan pembangunan ubat peptida moden.

Kelebihan Teras dan Kedudukan Pasaran Peptida Kitaran

Berbanding dengan peptida linear tradisional, peptida kitaran membentuk struktur gelang tertutup melalui kitaran kepala-ke-hujung atau rantai sisi. Konformasi tegar ini meningkatkan selektiviti dan pertalian pengikatan sasaran, sambil secara signifikan mempertingkatkan kestabilan metabolik dengan menentang degradasi enzimatik.

Sehingga Mei 2024, peptida kitaran menyumbang 46% daripada 105 peptida terapeutik yang disahkan di seluruh dunia, menonjolkan dominasi mereka yang semakin meningkat sebagai strategi arus perdana dalam penyelidikan ubat peptida.

Asal-usul Pelbagai: Dari Penemuan Alamiah ke Reka Bentuk Rasional

Sumber Alamiah

Peptida kitaran terdapat secara meluas dalam alam, termasuk:

Tumbuhan: contohnya, SFTI-1 daripada biji bunga matahari
Bakteria: contohnya, Tyrocidine
Organisma marin: span dan cyanobakteria

Pentingnya, peptida kitaran yang diasingkan daripada cyanobakteria menunjukkan aktiviti antibakteria dan antiviral. Di samping itu, peptida yang berasal dari kulat marin seperti Simplicilliumtide K telah menunjukkan aktiviti kuat terhadap HSV-1.

Mekanisme Biosintesis Baharu

Satu kajian terobosan yang diterbitkan dalam Nature Chemistry oleh pasukan penyelidik dari Universiti Shanghai Jiao Tong mendedahkan bahawa pseudo-kinase (contohnya, TvaE) dalam bakteria boleh memangkinkan kitaran peptida secara langsung, membentuk pautan silang tioeter.

Penemuan ini mencabar pandangan tradisional bahawa pseudo-kinase tidak mempunyai fungsi pemangkin dan membuka laluan baharu untuk sintesis peptida kitaran yang dimediasi enzim.

Teknologi Sintesis: Dari Membazirkan Masa ke Pembuatan Cepat

Secara sejarah, sintesis kompleks menyekat kebolehskalaan peptida kitaran. Walau bagaimanapun, inovasi baru sedang mengubah bidang ini:

“Pencetakan Molekul” Automatik

Pasukan dari Universiti Zhejiang membangunkan platform CycloBot, menggabungkan automasi pintar dengan penyambung asid diaminonikotinik.

Mengurangkan masa sintesis daripada 4 hari kepada 27 minit
Mencapai hasil sehingga 93%
Membolehkan penskriman throughput tinggi
Mengenal pasti peptida kitaran antimikrob yang ~100× lebih kuat daripada penisilin

Pembuatan Biokimia Tanpa Enzim

Satu pendekatan baharu tanpa enzim menggunakan sianasi dan ammonolisis intramolekul untuk menghasilkan peptida kitaran lancar (orbitida) secara langsung daripada protein rekombinan atau alamiah.

Kaedah ini secara signifikan menurunkan kos pengeluaran dan mengembangkan aplikasi di luar farmaseutikal ke dalam pertanian dan sains bahan.

Platform Penskriman dan Penemuan untuk Sasaran yang Menantang

Teknologi Paparan mRNA

Paparan mRNA membolehkan perpustakaan ultrabesar (sehingga 10¹⁵ varian) untuk penskriman throughput tinggi.

Penyelidikan terkini yang dilaporkan dalam Acta Pharmaceutica Sinica B menunjukkan integrasi peluru sulfonil fluorida ke dalam paparan mRNA, membawa kepada penemuan peptida kitaran kovalen yang menyasarkan Nectin-4. Ini selanjutnya dibangunkan menjadi konjugat ubat-peptida (PDC) yang sangat berkesan.

Perpustakaan yang Dikodkan DNA (DEL)

Satu kajian yang diterbitkan dalam JACS Au oleh penyelidik dari Institut Bahan Ubat Shanghai membina perpustakaan peptida kitaran yang mengandungi 100 juta sebatian.

Penemuan utama termasuk:

Strategi kitaran tunggal mungkin menghasilkan positif palsu
Analisis silang menggunakan pelbagai kaedah kitaran secara signifikan meningkatkan ketepatan penskriman

Mengembangkan Aplikasi: Dari Tag Fungsional ke Ubat Kovalen

Tag Afiniti

Peptida kitaran boleh berfungsi sebagai tag molekul yang digabungkan dengan protein, menyokong:

Pemurnian protein
Penghantaran intrasel (contohnya, peptida yang boleh menembusi sel)
Peningkatan aktiviti biologi

Terapi Kovalen

Menggunakan tindak balas seperti SuFEx (Pertukaran Fluorida Sulfur), peptida kitaran boleh membentuk ikatan kovalen tidak boleh balik dengan protein sasaran, membolehkan kesan terapeutik yang sangat spesifik dan tahan lama.

Kajian Kes: Peptida Makrokitara yang Menyasarkan PD-1/PD-L1

BMS-986189 adalah perencat peptida makrokitara bagi interaksi PD-1/PD-L1, dengan IC50 1.03 nM, menunjukkan potensi yang kuat dalam terapi kanser.

Dalam kajian praklinikal (2 mg/kg, subkutan, dos tunggal), ia berkesan menghalang isyarat dalam xenograf kanser paru-paru L2987
Mengekalkan penglibatan sasaran PD-L1 sehingga 24 jam dalam tisu positif PD-L1

Inovasi Radiotracer: [18F]BMS-986229

Menggunakan kimia klik yang dimediasi kuprum, penyelidik membangunkan [18F]BMS-986229, pengesan pengimejan PET dengan pertalian pikomolar untuk PD-L1.